近日，杭州医学院药学院梁广创新团队赵霞课题组在杂志《International Journal of Biological Science》(IF=10.75)上在线发表了题为“β-amyloid binds to microglia Dectin-1 to induce inflammatory response in the pathogenesis of Alzheimer's disease”的研究性论文。首次揭示了小胶质细胞Dectin-1作为β淀粉样蛋白的直接结合受体启动小胶质细胞炎症反应进而影响阿尔茨海默病病理的作用机制。

小胶质细胞异常激活介导的炎症反应是阿尔茨海默病(AD)发病过程中的早期改变。激活的小胶质细胞过度吞噬神经元的树突棘，导致神经元大量死亡。神经元的大量死亡是患者认知能力衰退的主要原因。全基因组关联研究表明，许多AD的风险基因在小胶质细胞中高度表达，这些高度表达的基因可能在AD的发生和发展中发挥重要作用。然而，小胶质细胞触发炎症的机制及这种作用导致神经退化和病理进展的精确过程至今仍未完全清楚。

课题组首次发现一种名为Dectin-1的模式识别受体特异性高度表达于AD模型鼠的小胶质细胞并且介导了Aβ诱导的促炎症反应。而敲除Dectin-1改善了Aβ诱导的小胶质细胞活化、炎症反应以及AD模型小鼠认知缺陷。进一步的研究发现Dectin-1与生物素标记的Aβ共定位。为证实这一现象，课题组利用重组Dectin-1蛋白和Aβ进行SPR实验检测分子-分子相互作用，结果发现，Dectin-1蛋白与Aβ有着直接的相互作用。Aβ导致Dectin-1同源二聚并激活下游Syk/ NF-κB炎症信号通路，造成了脑内炎性环境，导致神经元损伤及认知障碍。该研究为防治AD的药物开发提供新的治疗靶点，为后续药物的研发及应用提供新思路。

本研究是创新团队继2023年3月发现Dectin-1介导血管紧张素II诱发慢性炎症和心室重构(Circ Res. 2023 Mar 17;132(6):707-722)之后，又寻找到Dectin-1的另一内源性配体，揭示了Dectin-1在神经退行性疾病中介导炎症发生的新机制和新功能。梁广研究员为该论文的通讯作者，课题组赵霞老师、孙金凤博士后为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。