铁硫簇(Fe-S cluster)是一类重要的蛋白质辅基，具有电子传递和酶活调控等重要的生物学功能。Fe-S 簇及其组装调控是肿瘤发生发展的重要分子基础，但是在肿瘤细胞中 Fe-S 簇的组装如何被激活，以及如何通过代谢调控和表观修饰来影响肿瘤的命运还尚不清楚。

2023年7月25日，杭州医学院附属人民医院(浙江省人民医院)吕建新团队在《Cell Discovery》 (中科院TOP一区，IF=38.09)在线发表了题为 “The Fe-S cluster assembly protein IscU2 increases α-ketoglutarate catabolism and DNA 5mC to promote tumor growth”的研究论文，该研究揭示了在癌基因Kras的调控下Fe-S 簇组装支架蛋白IscU2通过促进α-KG代谢和DNA甲基化(5mC)从而促进胰腺癌细胞增殖的机制。该研究证明了线粒体Fe-S 簇合成和许多铁硫蛋白的活性受KRAS的调控，同时也证实了IscU2 表达上调和α-KG介导的表观调控是KRAS驱动胰腺癌发生发展的重要的分子机制。这项研究对胰腺癌的诊疗具有重要的指导意义。

癌基因Kras的突变激活是胰腺癌主要的生物学特征之一，Kras在胰腺癌中的突变率高达90%，在“中心碳代谢”包括糖酵解和三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)中发挥重要的调控作用。课题组发现KRAS的激活能显著促进TCA循环中α-KG的氧化和还原代谢，从而降低细胞内α-KG的含量。α-KG不仅是TCA循环中关键的代谢物也是双加氧酶TET家族的底物，能协同TET酶促进DNA迭代去甲基化，而肿瘤细胞DNA甲基化的改变也是影响肿瘤发生发展重要表观因素。后续也进一步证实了KRAS激活所诱导的α -KG 代谢重编程是胰腺癌发生发展的重要分子基础。机制上，KRAS通过上调其下游的效应分子c-Myc从而促进IscU2的转录，IscU2的表达上调使 TCA 循环中依赖 Fe-S 簇的酶 ACO2 和 DLST 的活性增强，从而促进 α-KG 代谢去路，细胞内尤其是细胞核内 α-KG 的浓度降低导致 TET 酶所介导的 DNA 去甲基化受限， 引起 DNA 甲基化程度增加，最终促进肿瘤细胞的增殖。

总之，该研究阐明了“KRAS/c-Myc-IscU2-能量代谢-表观修饰”的调控网络，以及IscU2在KRAS促进的α-KG分解代谢，DNA 5mC修饰依赖性基因表达和PDAC生长中的关键作用。

杭州医学院吕建新教授，浙江大学吕志民教授和温州医科大学方合志教授为文章的共同通讯作者，课题组博士后任孝军(杭州医学院)和硕士研究生严纪梅(温州医科大学)为文章的并列第一作者。

Ren, X., Yan, J., Zhao, Q. et al. The Fe–S cluster assembly protein IscU2 increases α-ketoglutarate catabolism and DNA 5mC to promote tumor growth. Cell Discov 9, 76 (2023).